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2018诺贝尔医学奖:治疗癌症“工夫在诗外”

作者:张田勘

2018年10月11日08:53

来源:光明网

北京时间10月1日17时30分许,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯 阿利森(James Allison)与日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

多少年来,癌症一直被人们视为不治之症,很多人患了癌症,因为心理负担过重或治疗方式没有针对性,导致免疫作用减弱,使得肿瘤极速发展而死亡。为此,世界卫生组织(WHO)提出了一个著名的关于癌症的“三个三分之一”的观念:三分之一的癌症可以预防;三分之一的癌症可以早期发现并治愈;三分之一的癌症病人可以通过有效的综合治疗减轻痛苦,延长生命,提高生活质量,部分有望治愈。

这个观念的核心是治愈,但是需要通过药物。药物治疗(也称化疗)的主导思想和目标是癌细胞和组织,化疗药物当然都是有毒甚至是有害的,在对癌细胞和组织进行毒杀的同时,也会伤及自身健康的细胞和组织,造成杀敌一千,自伤八百的副作用。因此,增强和激发人体免疫系统的功能来抗击肿瘤,是一种主导思想。

但是,免疫系统的力量也具有二重性,一是免疫系统的激活和力量增强,二是免疫系统的抑制和力量减弱。如果增强前者,有可能伤害自身组织和器官;如果加强后者,则免疫力量难以攻击癌症。

细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的作用是抑制免疫T细胞杀光灭癌细胞和病原微生物的功能。阿利森发现了CTLA-4,本庶佑发现了PD-1,并通过研究发现,如果能研制一种抗体来结合CTLA-4和PD-1分子,就能解除对T细胞的抑制,从而激活免疫细胞,得到“负负得正”的结果,这样的调控也称为免疫负调控。

这种方式与传统的手术、放疗、化疗等比较起来,是一种绿色和可持续的治癌之道,因为它适用范围广(广谱,能治疗许多癌症)、副作用少、持续效应高(能持续不断地动员机体免疫的力量)。

阿利森和本庶佑提出,治疗癌症不是非得要瞄准消灭癌细胞,而是要瞄准体内的免疫系统,为T细胞松绑,或解除蒙在T细胞眼睛上的眼罩,让T细胞认清肿瘤细胞,放开手脚攻击癌细胞。这样的技术也称为“免疫检查点阻断”。

在阿利森研究的基础上,制药公司研发了阻断CTLA-4分子的伊匹单抗(ipilimumab)。对人体试验表明,伊匹单抗可以抑制CTLA-4并缩小肿瘤,甚至可以治疗对其他疗法完全无效的晚期癌症患者。2011年,基于CTLA-4的单克隆抗体药物已被美国食品与药物管理局(FDA)批准上市用于治疗黑色素瘤。

本庶佑最早发现了程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)的作用。PD-1主要是在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这本来是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是人体的一道护身符。但是,一旦患癌,肿瘤细胞会高度表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,由此让肿瘤微环境中的PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,就像铁镣拴住了T细胞,使其无法杀伤肿瘤细胞。而PD-1的抗体可以阻断这一通路,恢复T细胞的功能,让英雄能有用武之地,并且持续杀伤肿瘤细胞。1992年,本庶佑首先发现,采用抗体阻断PD-1通路,就可以解放T细胞,让其放开手脚杀灭癌细胞。2014年,第一个PD-1抑制剂在美国上市,癌症的治疗登上了新台阶。

联合使用抗PD-1和CTLA-4的抗体可以通过不同的途径,增强免疫系统对抗肿瘤的能力,这在动物和人体身上的试验都得到证明。一项试验证明,在接受了最优剂量的两种抗体药物治疗后,超过50%的受试者体内的肿瘤缩小了一半以上。与单独使用以上任一种抗体的患者相比,联用两种抗体收到了更明显的效果。

艾利森和本庶佑的获奖表明,癌症防治同样需要新思路。把抑制机体免疫力量的因素去除,如用抗体阻止PD-1和CTLA-4分子,就能动员和解放机体固有的免疫力量,而且能可持续、有效地、广泛地抗御癌症,同时对人不产生或少产生副作用,也是抗癌的一种绿色发展之路。因此,抗癌治癌不必要针对癌症,只要调动和发挥机体的免疫力,就可能获得“工夫在诗外”的效果。(张田勘)

(责任编辑:范琼)

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